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三篇《Cell》如何选择合适的癌症免疫疗法?
发布时间:2017-10-13 | 返回列表

在最新一期Cell杂志中,来自美国加州大学洛杉矶分校,德州大学MD安德森癌症中心,以及哥伦比亚大学医学中心的三组研究人员分别提出了新的见解,解析了多种癌症免疫疗法的作用机制,指出多个已获批免疫疗法药物的优势和安全性,这也许能回答我们一个亟待解决的问题:如何选择合适自己的癌症免疫疗法

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在过去的几年中,癌症免疫疗法变得越来越热门,从最开始发现我们的免疫系统能抑制癌症生长,到后来发现癌细胞中免疫机制的多重作用,再到目前陆续跟进的临床实验,癌症免疫疗法争论不休,同时也成果不断。然而在临床上只有
20%的患者会对这些治疗方法产生应答,比如对晚期黑色素瘤患者来说,免疫疗法的治愈率是20%,但现在一项最新成果表明,将免疫疗法药物pembrolizumab与名为T-VEC的溶瘤病毒组合治疗,能将这一比率提高到62%,这到底是为什么呢?

最新一期(9月8日)Cell杂志给出了权威的解答,来自美国加州大学洛杉矶分校,德州大学MD安德森癌症中心,以及哥伦比亚大学医学中心的三组研究人员分别提出了新的见解,解析了多种癌症免疫疗法的作用机制,指出多个已获批免疫疗法药物的优势和安全性,这也许能回答我们一个亟待解决的问题:如何选择合适自己的癌症免疫疗法?

癌症免疫疗法是治疗疗转移性黑色素瘤(一种侵略性和致命的皮肤癌症)的一种颇有前景的方法,但一直以来无法达到预期的效果:对大多数患者来说,免疫疗法药物的疗效不佳。加州大学洛杉矶分校的研究人员在一项包含21位患者的1B临床试验中,将免疫治疗药物pembrolizumab与T-VEC组合在一起,分析了其安全性和有效性,结果表明组合疗法能达到62%的应答率,这要比单独使用这两种药物的疗效都要好。

Pembrolizumab(商品名:Keytruda?)是2014年美国FDA批准的第一个PD-1单抗,这是一种新型人源化单抗,通过作用于程序性细胞死亡1(PD-1)提升人体免疫力,消灭晚期黑色素瘤。从机制上来说,pembrolizumab作用于检查点,是检查点抑制剂,肿瘤可以激活体内自身免疫的天然保护性反应,即检查点,从而阻止细胞毒性T细胞,而这种药物抑制检查点,从而允许T细胞攻击肿瘤。

 

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“有些人将肿瘤分为‘热’和‘冷’两种类别。热肿瘤,也称为发炎肿瘤,其周围有大量的免疫细胞,但是冷肿瘤却没有,”像是pembrolizumab这样的药物主要是增强肿瘤中已存在有免疫细胞的应答,对于没有免疫细胞的肿瘤来说没有用。

此时就需要T-VEC来界入,T-VEC也称为talimogene laherparepvec,是一种人类单纯疱疹病毒,经过基因工程将T细胞引入肿瘤中,并诱导抗肿瘤反应,已被FDA批准用于治疗皮肤和淋巴结中的黑色素瘤。通过将T-VEC注射到患者的肿瘤中,即使是那些位于身体更深处的肿瘤,研究人员也能够将冷肿瘤转变为热肿瘤,从而使得pembrolizumab能够发挥作用。

1b期多中心试验包括21位患者,他们均为转移性黑色素瘤。研究人员报告说,62%的患者对组合药物产生了整体反应,这也就是说他们的肿瘤缩小了,其中三分之一有完整应答反应,肿瘤已经无法检测到。这样的结果要远远高于单独治疗预期的疗效——通常约35%-40%。

研究人员也报告了相关副作用,组合疗法的副作用并不会比单独使用任何一种药物时观察到的更为严重,包括疲劳,颤抖和发烧。有三位患者出现更严重的自身免疫性副作用,这有时在pembrolizumab单抗治疗后也会见到。

在试验开始时,患者在三周内进行两次T-VEC的注射,从第六周开始,每两周进行一次pembrolizumab注射,同时也注射另外的T-VEC。

当研究人员在试验期间对患者肿瘤进行活检时,发现他们关于肿瘤应答的假设是正确的:在六周后,进行了两次T-VEC治疗之后,大多数肿瘤还是T细胞浸润,而到了三十周,该区域依然有T细胞,但大多数肿瘤细胞不见了。

目前研究人员开始召集III期试验,将会包括全球100多个机构的660位患者,这种随机对照试验将会把pembrolizumab+T-VEC组合疗法,与pembrolizumab+安慰剂疗法进行对比。

德州大学MD安德森癌症中心的James P.Allison是癌症免疫疗法的先驱之一,也被称CTLA-4抗体“Yervoy之父”。基于Allison教授的发现,2011年,首个靶向CTLA-4的单克隆抗体药物(Ipilimumab)获FDA批准上市,用于治疗黑色素瘤,挽救了无数癌症患者生命。2015年Allison荣获了拉斯克奖,不少人认为拉斯克奖作为诺贝尔奖的风向标,也许Allison荣获诺贝尔奖就在不远的将来。

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在最新这项研究中,
Allison教授研究组发现阻断T细胞上两种不同免疫检查点的癌症免疫疗法:CTLA-4抗体和PD-1抗体,是通过影响不同类型的T细胞来启动抗癌免疫攻击。虽然这两者都会靶向exhausted-like CD8 T cells亚型,但抗CTLA-4诱导了ICOS+ Th1-like CD4 T细胞扩增。

同时研究组成员也指出这也解释了为何这两种疗法联合使用要比单独使用更有效。

作为最早上市的免疫检查点抑制剂,Yervoy(Ipilimumab)的作用机制是阻断T细胞上“刹车”蛋白CTLA-4的活性,恢复免疫系统对抗癌症的能力。

Ipilimumab最早于2011年被FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤。而Pembrolizumab(商品名:Keytruda?)是2014年美国FDA批准的第一个PD-1单抗,这是一种新型人源化单抗,通过作用于程序性细胞死亡1(PD-1)提升人体免疫力,消灭晚期黑色素瘤。从机制上来说,pembrolizumab作用于检查点,是检查点抑制剂,肿瘤可以激活体内自身免疫的天然保护性反应,即检查点,从而阻止细胞毒性T细胞,而这种药物抑制检查点,从而允许T细胞攻击肿瘤。

研究人员分析了经CTLA-4检查点抑制剂或PD-1检查点抑制剂治疗的小鼠肿瘤模型和人类黑色素瘤的浸润免疫细胞,共包括33个表面标志物和10个细胞内标志物。在高免疫原性的黑色素瘤小鼠模型和免疫原性较差的另一癌症模型中,他们发现CTLA-4检查点抑制剂和PD-1检查点抑制剂两种药物通过促进相同的T细胞浸润发挥作用。因此,它们的细胞机制似乎与肿瘤特征无关。同时在对手术切除的人类黑色素瘤肿瘤的分析显示,抗PD-1和抗CTLA-4治疗各自扩大的T细胞群体与在小鼠模型中观察到的一致。

而在前后分别进行CTLA-4阻断治疗和接受了PD-1阻断治疗的患者中,研究人员发现在接受CTLA-4抗体ipilimumab治疗前,响应者和非响应者之间没有免疫生物标志物差异,但当治疗开始后,响应者肿瘤中杀伤T细胞的密度明显更高。这将有助于帮助科学家们更深入的了解这两种免疫疗法的作用机制。

在另外一篇文章,来自哥伦比亚大学医学中心(CUMC)的研究人员发现利用NF-κB的化学抑制剂,能提高免疫检查点抑制剂的治疗疗效。 

Sankar Ghosh

文章作者,哥伦比亚大学医学中心的微生物学与免疫学系主任Sankar Ghosh 2001年当选霍华德?休斯医学研究所研究员,2007年入选美国科学促进会会士,为多家国际知名期刊编委,他表示,在晚期黑色素瘤里,免疫疗法的治愈率是20%。这比之前的疗法有了显著的进步,但是它为什么对剩下的80%患者无效呢?

Ghosh等癌症生物学家怀疑,被称为调节性T细胞或Treg的不同类型是否会抑制免疫系统对癌症的攻击,在多种肿瘤中研究人员都发现了大量这样的细胞。那么“一种可能的治疗方法是去除Tregs,”Ghosh说,“但是,Treg是免疫系统的必需细胞,如果完全关闭Tregs,就会导致免疫系统攻击我们人体健康的细胞和器官。”

那么可以不可以令Tregs部分失活呢?

答案在今天发布的另外一篇Immunity杂志文章中——Ghosh博士及其同事发现,虽然从Tregs中除去NF-B会在小鼠中引发广泛性致死自身免疫作用,但是如果部分抑制NF-κB,也就是仅仅去除一种特异性NF-B蛋白(称为c-Rel),就能改变Treg功能,同时不引起广泛性自身免疫。在Cell这篇文章中,Ghosh等人就指出这些c-Rel缺陷型Tregs在保护癌细胞方面的作用会受到损伤,当c-Rel被阻断时,杀伤T细胞对癌细胞的侵袭更为有效,且不会引发自身免疫。

Pentoxifylline是一种已上市,针对手脚血液循环不畅的药物,同时它也能抑制c-Rel蛋白,研究人员证实了Pentoxifylline对Treg功能的作用:在使用Pentoxifylline后,小鼠的黑色素瘤出现明显减小。这表明这些肿瘤无法再被调节性T细胞保护,开始受到免疫系统的攻击。与单独使用Pentoxfylline或PD-1治疗相比,两者结合在一起,效果更好。

Ghosh说:“下一步将会在人类临床试验中测试这种药物组合。如果试验成功,那么c-Rel抑制剂将成为许多类型癌症免疫检查点治疗的标准补充。”

原文标题

Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy

Distinct Cellular Mechanisms Underlie Anti-CTLA-4 and Anti-PD-1 Checkpoint Blockade

NF-κB c-Rel Is Crucial for the Regulatory T Cell Immune Checkpoint in Cancer