新一代降糖“神药”——SGLT-2抑制剂，看看适合你用吗？

曾几何时，降糖药物的心血管安全性成为了人民关注的焦点，心血管隐患让部分降糖药折戟在研发、上市甚至上市后推广的路上，反之，降糖兼具心血管获益的药物往往会得到患者认可。近年来，随着以达格列净为代表的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂的出现，这类新药的心血管获益证据层出不穷，也成了唯一一类具有心血管获益的口服降糖药。

但由于上市较晚，价格偏贵（每天15-20元），基层医院应用较少，目前随着该类药物逐渐进入医保支付，相信其应用会逐渐亲民，但我们的许多2型糖友对此类药物却知之甚少，今天小编借此机会为大家做一个介绍。

SGLT-2抑制剂的诞生

20世纪80年代末科学家们发现了钠一葡萄糖共转运蛋白（包括SGLT-1和SGLT-2）在尿糖重吸收中的作用，到了1990年后期又确定了钠-葡萄糖共转运蛋白与糖尿病的关联。

进一步的研究发现根皮苷对钠-葡萄糖转运蛋白的亲和力是葡萄糖的1000–3000倍，换句话说，根皮甙可以阻止钠-葡萄糖转运蛋白在尿糖重吸收中的通道作用，由此燃起了人们对根皮苷在降糖方面的研究热情。

但后来发现根皮甙自身的化学性质决定了不适合用作口服降糖药物，不过受此启发，经过科学家们的不懈努力，制备获得与根皮苷结构活性相关适合口服的衍生物，在体内通过竞争葡萄糖对钠-葡萄糖转运蛋白的亲和力，主要是抑制SGLT-2的活性起到了减少尿糖吸收，降低血糖的作用，可用于2型糖尿病的治疗。

人们把这种衍生物命名为钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2抑制剂），2012年11月百时美施贵宝和阿斯利康共同研发的第一个SGLT-2抑制剂达格列净在欧洲上市，2014年1月被美国FDA批准上市，标志着SGLT-2抑制剂的正式诞生。

SGLT-2抑制剂的降糖机制

目前全球共有6种SGLT-2抑制剂上市，进入中国的有三个，分别为：达格列净（安达唐）、卡格列净（怡可安）和恩格列净（欧唐静）。

研究发现，正常人每天有180g葡萄糖从肾小球滤过，但又被肾小管完全回吸收，所以尿中没有糖。在近曲肾小管中负责糖回吸收的蛋白叫“钠-葡萄糖协同转运蛋白2”，简称SGLT-2。如果SGLT-2被抑制，肾小管对葡萄糖的回吸收减少，大量的糖就从尿中排出，从而达到降低血糖的目的。

SGLT-2抑制剂对胰岛素的分泌没有影响，而是选择性抑制SGLT-2的功能，促进糖从尿中排泄，以达到降糖的目的。再重复一遍，这一类药通过“疏”而不是“堵”、通过促进糖从尿中排泄来达到降糖目的。

卡格列净还可抑制分布于肠道的SGLT-1，以减少肠道对糖的吸收来降低血糖。

该类药物，每天服用一片即可。据统计，服用此类药物后，每天大约有70～90g的葡萄糖被排出体外。相当于每天多走1.5万步，或者少吃5.2两米饭。

多项研究表明，安达糖对2型糖尿病患者的空腹血糖和糖化血红蛋白都有明显的降低作用。一片安达糖（10mg）的疗效相当于二甲双胍缓释剂4片（2000mg），其降低糖化血红蛋白疗效与磺脲类相当，而低血糖发生率极低。

SGLT-22抑制剂除了降糖作用外，还有更对额外的获益

1.体重减轻

多项荟萃分析显示，与安慰剂相比，三种SGLT-2抑制剂均可显著降低体重：卡格列净降低2.81kg，达格列净降低2.10kg，恩格列净降低1.84kg。这种体重减轻作用在3～6个月达到峰值，并可长时间维持。

2.轻度降压作用

三种SGLT-2抑制剂都有降血压作用，平均可以降低血压3~4mmHg/1~2mmHg，并不增加直立性低血压的发生率。对血压正常的患者影响较小，而对收缩压>140mmHg的患者血压下降更加显著。

SGLT-2抑制剂降压的可能机制包括：促进糖排泄的同时，也促进钠的排泄，类似于利尿剂的降压作用；减重作用；降尿酸作用等。

3.降尿酸作用

多项研究均已证实，SGLT-2抑制剂可以降低10~15%的血尿酸。

SGLT-22抑制剂具有肾脏保护作用

大量研究已经证实，通过降糖、降压、减重、降尿酸等作用，三种SGLT-2抑制剂都具有心血管保护作用，许多报道已经公开了研究证据，我这里就不再赘述。

起初有人担心，SGLT-2抑制剂作用于肾小管会不会损害肾脏，可临床研究结果却让人眼前一亮，SGLT-2抑制剂不但不损害肾脏，而且还有肾保护作用。

一项来自欧洲、美洲、亚太地区（包括中国）30个国家或地区，667个中心的大型随机对照研究CANVAS-R研究，观察了5812例糖尿病人，平均年龄64岁，糖尿病病程≥10年，HbA1c（糖化血红蛋白）7%～10.5%，收缩压>140mmHg，合并已知心血管疾病（≥30岁），或者≥50岁伴有2个以上心血管高危因素（高血压、高脂血症、吸烟、微量白蛋白尿或大量白蛋白），接受一种或一种以上降压药物治疗的患者，给卡格列净治疗，每天100mg（一片），最大调整剂量至300mg（三片），观察6年，观测蛋白尿、肾功能、是否透析、是否因肾病死亡等指标，治疗6年后，结果发现：

卡格列净可以降低蛋白尿36%；降低蛋白尿风险27%；蛋白尿逆转（从大量到少量，从少量到微量，从微量到转阴）率70%；降低肾脏事件（肾功能恶化、透析、肾病死亡等）风险40%。

这是一个非常显著的肾脏保护疗效！

SGLT-2抑制剂有哪些缺点和不足？

虽然SGLT-2抑制剂有诸多优点，但尚存在有如下问题，尽管发生率很低，但还是希望人们临床使用过程中要多加注意。

1.尿路感染

由于SGLT-2抑制剂的工作是阻止葡萄糖在肾脏的重吸收，这就造成了泌尿系统的葡萄糖浓度过高，而葡萄糖是细菌良好的培养基，当机体的抵抗力下降时这些细菌就可能兴风作浪，引起泌尿系感染。

因此半年内反复发生泌尿生殖感染的患者不推荐使用；建议使用者注意个人外阴部卫生，适量多饮水，保持小便通畅，减少感染发生。在使用过程中, 如果发生感染，暂停用药，进行抗感染治疗。

2.糖尿病酮症酸中毒

临床研究中发现本类药物有发生糖尿病酮症酸中毒及酮症的病例，但非常少见。以下患者服用时需要注意酮症的发生：①1型糖尿病，手术、过度运动、心肌梗死、卒中、严重感染等应激状态；②长时间禁食或极低碳水化合物摄入；③联合使用胰岛素时胰岛素减量过快。

值得注意的是：服用本类药物期间出现酮症的特点与众不同，血糖通常不超13.9 mmol/L,被称之为“血糖不高的DKA”，所以容易漏诊。

为防止漏诊糖尿病酮症酸中毒，服用的患者如果出相关症状如腹痛、恶心、呕吐、乏力、呼吸困难等，需第一时间考虑检测血酮体。

3.骨折及下肢截肢风险、膀胱功能异常及膀胱癌风险

但这些风险均不是太明确，有待进一步检验。尽管如此，希望在骨折高风险人群中仍应谨慎使用，如绝经后妇女或骨质疏松患者。

总而言之，对于患有心血管疾病的2型糖尿病患者，推荐使用SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂，因为这两类药物已经被证实具有心血管保护作用；对于患有慢性肾病的2型糖尿病患者，应该使用SGLT2抑制剂，因为这类药物已经被证实具有肾脏保护作用。

看完文章，大家对SGLT-2抑制剂有一个比较清晰的认识了吗？

公众号：募海棠之家//发布最新的临床试验招募信息