2020小细胞肺癌治疗进展全盘点，多个新药显著延长生存期！

小细胞肺癌SCLC占全部肺癌患者的10%~15%左右，比NSCLC侵袭性更强、更难治疗，虽然它对初始化疗和放疗具有较高的敏感性，但在初始治疗失败后，大多数患者最终死于复发转移，预后差。分为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）和局限期小细胞肺癌。

广泛期小细胞肺癌约占70%的小细胞癌，具有高度侵袭性，广泛扩散到肺部、淋巴结或身体其他部位。目前的治疗方案包括化疗、放疗和免疫疗法。患者预后较差，其诊断后的中位生存期约为9-10个月.

局限期的小细胞肺癌病灶局限于胸腔一侧的单个部位。局限期患者的预后稍好，但其中位生存期也很难超过2年。

尽管如此，对于患有SCLC的患者来说，治疗的方案也不仅仅局限于以依托泊苷和铂类药物为基础的化疗，新的治疗方案及药物也发生了巨大的变化。

根据新药研发监测数据库（CPM）显示，在全球范围内目前已上市的小细胞肺癌治疗药物共有近20款，包括已上市的免疫药物O药、K药以及T药今天小编在这里给大家简单汇总一下。

对于广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）的一线治疗，顺铂联合依托泊苷（EP）是小细胞肺癌（SCLC）的一个常规化疗方案。

吉林省肿瘤医院程颖教授表示，多项伊立替康+顺铂（IP）方案与经典的依托泊苷+顺铂（EP）方案对比研究meta分析表明，伊立替康+顺铂方案可以使患者的总生存期获益。所以，在NCCN和CSCO指南中，伊立替康+顺铂方案均作为广泛期SCLC患者一线治疗的推荐方案（1类证据）。

EL方案（洛铂联合依托泊苷）对比EP方案在无进展生存期和总生存期上均无明显差异，但是毒性较大，目前作为CSCO指南中ED-SCLC一线治疗可选策略（2A类推荐）。

抗血管生成药物也在小细胞肺癌一线中进行了尝试，贝伐珠单抗联合标准化疗可以改善患者的无进展生存期，但总生存期却无明显获益。而一线治疗后继续接受贝伐珠单抗维持治疗可以使患者得到生存获益。

小细胞肺癌的基因突变比较复杂，一直没有发现相应的治疗靶点，也没有相应的靶向药物可以应用，但是对小细胞肺癌的靶向研究确一直没有停止。

在局限期SCLC患者中开展的关于伊立替康、卡铂和贝伐珠单抗联合同步放疗后序贯贝伐珠单抗维持治疗的2项II期研究因出现无法接受的气管食管瘘而过早终止。

在广泛期小细胞肺癌中，关于以铂类为基础的化疗联合贝伐珠单抗治疗的 II 期试验已经获得了令人鼓舞的缓解和生存数据。但是，至少有 2项随机化试验已经表明在推荐的化疗中加入贝伐珠单抗并无生存获益。目前，NCCN 专家组不建议在小细胞肺癌患者中使用贝伐珠单抗。

安罗替尼主要作用于VEGFR、PDGFR、FGFR和c-Kit。一项随机、双盲的多中心II期研究ALTER1202，旨在确认安罗替尼用于SCLC三线及以上治疗的疗效和安全性。120例患者按照2:1随机分配接受安罗替尼（12mg，qd，d1-14，q3w）（81例）或安慰剂治疗（39例） ，两组的PFS分别为4.1 vs 0.7个月，降低了81%的疾病进展风险，HR 0.19（95%CI：0.12-0.32），P<0.0001。两组ORR分别为4.9% vs 2.6%；DCR分别为71.6 vs 13.2%（P<0.0001）。

阿帕替尼单药或联合化疗治疗小细胞肺癌取得了一定效果。有研究报道阿帕替尼治疗二线及以上化疗进展SCLC，DCR为84.11%，阿帕替尼治疗二/三线化疗后广泛期SLCL，DCR为77.8%，阿帕替尼联合拓扑替康治疗多线治疗进展的SCLC，ORR为14.3%，阿帕替尼联合S1治疗二线及以上放化疗失败的SCLC，DCR为54.5%。

一项Ⅰb/Ⅱ期研究纳入43例初治的广泛期SCLC患者，接受ribociclib（2.5mg、5mg bid）联合依托泊苷+顺铂或依托泊苷+卡铂梯度剂量治疗,结果显示：ORR为81.4%，SD为11.6%。DCR为93%。中位OS为12.6个月。

PARP是DNA修复酶，有助于癌细胞在破坏DNA的化疗药物（如铂类）的打击下存活，PARP抑制剂可以阻碍癌细胞修复受损的DNA。小细胞肺癌高表达PARP1，PARP抑制剂在SCLC的一线和维持治疗中有些研究。

ECOG-ACRIN 2511旨在研究PARP抑制剂Veliparib联合依托泊苷+顺铂一线治疗广泛期小细胞肺癌的安全性和疗效，研究纳入128例未接受过治疗的广泛期SCLC患者，随机分为Veliparib组和安慰剂组。Veliparib组的治疗方案为依托泊苷100mg/m2，第1-3天，顺铂75mg/m2，第1天，Veliparib 口服，100mg每天两次，第1-7天，每三周一个疗程。

研究结果显示Veliparib组与安慰剂组ORR（71.9%VS65.6%）、中位PFS（6.1月VS5.5月）、中位OS（10.3月VS8.9月）都没有显著差异。分层分析显示只有基线LDH水平升高的男性患者有明显获益，这些患者接受Veliparib治疗相比安慰剂，疾病进展风险降低了66%（PFS HR, 0.34; 80% CI, 0.22~0.51）。安全性方面两组总体相似，但Veliparib组3级及以上严重血液学毒性。

另外由上海胸科医院的陆舜教授领衔的尼拉帕尼在广泛期SCLC患者中的维持治疗研究正在开展，该试验纳入经过4周期含铂化疗后病情达到CR或PR的广泛期SCLC患者，以2:1比例分别分组至尼拉帕尼组或安慰剂组进行21天一周期的长期维持，直至复发。

2019年12月，PharmaMar公司宣布，已通过加速审批程序向美国食品药品监督管理局（FDA）提交有关Lurbinectedin(Zepsyre®)的新药上市申请，治疗经过铂类化疗后疾病进展的小细胞肺癌患者。

小细胞肺癌的新药进展缓慢，该领域在过去20多年来尚未出现实质性变化，1996年获批治疗复发性小细胞肺癌的药物拓扑替康是美国FDA在过去20多年来批准的最后一个新化学实体。如果获得批准，Lurbinectedin（Zepsyre®）将成为过去20多年来治疗小细胞肺癌的首个新化学实体。

作为小细胞肺癌（SCLC）患者的二线治疗选择，Lurbinectedin单药治疗获得35.2％的总体反应率（ORR），并可能成为小细胞肺癌的新标准方案，美国FDA已经批准其孤儿药称号。

2018年8月17日，Opdivo（纳武单抗，nivolumab）成为唯一个被美国FDA批准用于治疗既往接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性小细胞肺癌患者的免疫肿瘤治疗药物。纳武单抗成为近20年小细胞肺癌首次批准的新药。

需要注意的是，这个获批适应症是二线，病人不需要做PD-L1检测。

2019年6月17日，美国FDA加速批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于治疗既往接受过铂类为基础的化疗和至少一种其它疗法后疾病进展的小细胞肺癌（SCLC）患者。

派姆单抗在治疗晚期小细胞肺癌患者中表现出理想的抗肿瘤活性和持久反应，特别是在PD-L1阳性的患者中疗效更为显著。

2019年2月13日，中国国家药品监督管理局正式批准了肿瘤免疫药物阿替利珠单抗联合化疗用于一线治疗广泛期的小细胞肺癌，，同时这款药物也有了自己的中国名字-泰圣奇（阿替利珠单抗），这是阿替利珠单抗在中国获批的第一个适应症，标志着中国广泛期小细胞肺癌患者迎来首个免疫疗法。

阿替利珠单抗第一个批准用于一线治疗广泛期小细胞肺癌的癌症免疫疗法！到目前为止，小细胞肺癌治疗方案仍然有限，与化疗相比，这种方案已被证明可以提高生存率。

目前正在进行一项由程颖教授作为主要研究者的铂类药物+依托泊苷联合或不联合替雷利珠单抗（BGB-A317）用于未经治疗的广泛期小细胞肺癌患者的 III 期、随机、双盲、安慰剂对照研究，该临床研究已获得国家药品监督管理局的批准。     

2019年7月15日，药企阿斯利康宣布FDA已授予旗下免疫检查点抑制剂durvalumab（德鲁单抗，Imfinzi）成为治疗小细胞肺癌（SCLC）患者的孤儿药指定，联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌。

德鲁单抗有望继罗氏的PD-L1抑制剂Tecentriq（阿替利珠单抗单抗，atezolizumab）之后，成为第二款获批一线治疗小细胞肺癌的PD-L1抑制剂。

目前，传统化疗药物在SCLC中无明显进展，PARP抑制剂、Lurbinectedin、抗血管药物（安罗替尼、阿帕替尼）以及CDK4/6抑制剂等在SCLC的治疗中崭露头角。O药、T药、K药小细胞肺癌相继获批，令人鼓舞，未来可期，而关于免疫治疗的理想治疗时机、优势人群及最佳治疗策略仍需不断探索。

参考：

1.环宇达康[2020小细胞肺癌治疗进展盘点（靶向药、免疫、手术放化疗）]

2.医脉通肿瘤科[一文汇总 | 小细胞肺癌药物治疗进展]