病例分享 | EGFR突变非小细胞肺癌脑转移后埃克替尼双倍剂量靶向治疗联合化疗

病例介绍

患者，男，49岁，以“确诊“肺癌”1年余，意识不清1天。”主诉入院。

现病史：缘于2020.2.28以“咳嗽，咳痰半年”主诉入院，遂就诊我院。

PETCT示：

1、左肺下叶背段结节，糖代谢高度增高，考虑肺Ca并癌性淋巴管炎，建议病理检查；

2、纵隔(1R、1L、2R、4R、4L、6、7、10L区）多发肿大淋巴结影，糖代谢高度增高，考虑淋巴结转移；

3、右侧额叶结节影，伴周围大片状水肿，糖代谢高度增高，考虑转移瘤；

4、左枕叶斑片状水肿，糖代谢减低，存在转移瘤可能，建议MRI检查；

5、全身多发溶骨性骨质破坏，糖代谢不同程度增高，考虑多发骨转移；

6、双肺多发小结节影，建议定期随访。分子病理示实时荧光定量PCR法与ARMS法：EGFR18/20/21号外显子均为野生型，19号外显子缺失突变。提示：EGFR基因外显子18/19/21突变与吉非替尼/厄洛替尼/盐酸埃克替尼疗效正相关。ROS1 基因为不融合。诊断：左肺腺癌伴纵膈淋巴结转移、脑转移、骨转移（T3N2M1 IV期 EGFR19号外显子缺失突变），给予“埃克替尼”靶向治疗。有行全脑放疗适应症，予模拟机定位，包全脑，放疗剂量30Gy/10f，3Gy/次，放疗过程顺利。

出院后继续口服“埃克替尼”靶向治疗，于2021.3.1自行停用埃克替尼，2021.4前感意识模糊，渐加重，遂就诊我院急诊。

查CT示：

1、右侧额叶低密度灶，建议MR检查。

2、轻度脑萎缩；大脑白质脱髓鞘改变。

3、左肺下叶背段MT，较前增大；双侧锁骨上、左肺门及纵隔多发淋巴结，较前进展，考虑肿瘤转移；多发肿瘤骨转移并右侧部分肋骨病理性骨折。

4、左肺下叶炎症性改变，较前进展；右肺中叶条索影。查相关基因如T790等无突变，头颅MRI检查考虑脑膜转移可能性大，遂予以“埃克替尼2粒tid”加倍剂量治疗，2021-07-08给予化疗及靶向治疗，具体：培美曲塞800mg ivgttd1，顺铂40mg ivgttd1-3，贝伐珠单抗400mg ivgttd1，21天为一周期，化疗过程顺利。目前意识障碍好转，无头痛，伴咳嗽，咳痰，无发热，无咯血、气喘、胸闷、呼吸困难，无腹痛、腹胀，无寒战、发热等不适，今为进一步诊治，就诊于我院，门诊拟“肺腺癌”收入我科。发病以来，精神、睡眠、食欲尚可，大小便如常，体重无明显减轻。

既往史：平素身体健康状况一般，否认高血压，否认糖尿病，否认冠心病。否认肝炎，否认肺结核，否认伤寒等传染病史，否认外伤史，否认手术史，否认输血史，未发现食物、药物过敏。预防接种史不详。

查体：神志清楚，步行入院。浅表淋巴结未扪及肿大，五官端正，双瞳孔等大等圆。颈无抵抗，气管居中。双肺呼吸活动正常，双肺呼吸活动度正常，双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音清，双肺未闻及明显干、湿性啰音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，无心包摩擦音。腹平软，无压痛、反跳痛，肝、脾肋下未触及。移动性浊音阴，肝浊音界正常存在，肝区、脾区、肾区无叩痛，肠鸣音4次/分，无振水音及血管杂音。

诊疗经过

患者入院时诊断：左肺腺癌伴纵膈淋巴结转移、脑转移、骨转移放疗后靶向治疗后脑膜转移化疗及靶向治疗中。

入院后完善检查：癌胚抗原80.73ng/mL；2021-04-27常规生化全套检查：* 总蛋白70.4g/L，* 白蛋白42.3g/L；血常规：* 白细胞5.31×10^9/L，中性粒细胞计数2.03×10^9/L；

脑MRI示：

1、双侧大脑半球、小脑半球多发脑转移瘤，部分出血可能（较前缩小、好转）；

2、幕下及枕叶脑膜增厚并异常强化，考虑癌性脑膜炎可能，请结合临床；

3、脑积水并间质性脑水肿；

4、筛窦炎症，较前好转；双侧中耳、乳突炎症。入院后给予化疗及靶向治疗，具体：培美曲塞800mg ivgttd1，顺铂40mg ivgttd1-3，贝伐珠单抗400mg ivgttd1，21天为一周期，治疗期间继续口服“埃克替尼”靶向治疗，治疗过程未出现明显不良反应，化疗结束后予以出院。

出院医嘱

【生活指导】：注意休息，避免剧烈活动及重体力劳动，戒烟酒；

【饮食指导】：以清淡饮食为主，适当进食高蛋白食物，多进食瓜果蔬菜；

【复诊指导】：下次治疗时间：2周后。请提前2天预约床位，办理住院；出院后每周2次随访血常规及每周1次随访肝肾功能，若白细胞＜3.0*10^9/L或中性粒细胞＜1.5*10^9/L，及时予重组人粒细胞生长因子治疗；若血小板计数＜60*10^9/L，予重组人白细胞介素-11治疗；如肝肾功能异常，消化科或肾内科门诊随访；

【紧急就医指导】：如有不适及时我科或者急诊科就诊。

病例分析

肺癌患者预后不良的主要原因是局部复发或远处转移，其中脑膜转移（leptomeningeal metastasis, LM）的发现率约为5% [1] 。肺癌脑膜转移患者预后极差，未接受治疗的患者中位生存期仅为4周-6周 [2] 。

脑膜转移癌的病理生理

LM是肺癌的最严重并发症之一，约有5%的肺癌患者出现脑膜转移。LM的途径主要有 [3] ：血源转移到脉络膜丛血管而达蛛网膜下腔；血源转移到软脑膜而达蛛网膜下腔；转移到Batson静脉丛而达脑脊膜下腔；沿神经周围淋巴管及鞘逆行散布；血管周围淋巴管向心性蔓延；转移至颅骨再侵犯脑膜；各种原因包括医源性治疗检查手段，如化疗、手术、放疗或药物等可致血脑屏障破坏，也是肺癌脑膜转移的主要原因之一。进入蛛网膜下腔的瘤细胞通过脑脊液循环扩散，造成软脑膜弥漫性或多灶性浸润。浸润灶多发生在颅底部、脊髓背侧面和马尾。肿瘤细胞也可在脉络膜、室管膜等部位形成结节进而影响脑脊液循环和吸收，造成脑积水。亦可侵犯包绕神经的软脑膜，进而损伤神经。

临床表现

脑膜转移的主要临床表现有三种：1.脑实质受累及脑膜刺激症状，表现为头痛、呕吐、颈项强直、脑膜刺激征、精神状态改变、意识朦胧、认知障碍、症状性癫痫发作和肢体活动障碍等；5.脑神经受累症状，常见的受累脑神经有视神经、动眼神经、滑车神经、外展神经、面神经、听神经等，表现为视力下降、复视、面部麻木、味觉和听觉异常、吞咽和发音困难等；3.脊髓和脊神经根刺激症状，表现为节段性感觉缺损、肢体麻木、感觉性共济失调、腱反射减弱或消失、括约肌功能障碍、神经根性疼痛等 [3,4 ]。

诊断方法

目前，国内诊断LM多采用以下标准 [5] ：①有明确的肿瘤病史；②临床上有新发的神经系统症状和体征；③脑脊液细胞学检查阳性；④典型的核磁共振（magneticresnance image, MRI）影像学表现，凡具备①、②项加上③或④项即可诊断。但脑脊液的细胞学检查发现肿瘤细胞仍是诊断LM的金标准 [2,6] 。

3.1 脑脊液检查脑脊液检查是诊断LM的关键，其中包括脑脊液常规检查、脑脊液细胞学检查、脑脊液免疫细胞化学检查、脑脊液肿瘤标志物检查和脑脊液循环肿瘤细胞检测（circulating tumor cells, CTCs）等。

3.2 影像学检查在LM的诊断中最有价值的影像学检查是脑部MRI增强扫描，其典型表现可以分为4种类型 [8] ：①脑积水：伴或不伴有脑膜或室管膜的强化；②硬脑膜-蛛网膜强化型：表现为颅骨内板大脑凸面连续的、粗的弧线形强化，不延伸至脑沟内；③软脑膜-蛛网膜型：表现为脑表面连续的、可延伸至脑沟内的细线状或结节状强化；④室管膜下强化。当MRI增强扫描鉴别困难时还要结合临床症状、体征以及脑脊液检查，对于无法进行MRI增强扫描检查的患者，脑部CT增强扫描也可显示脑膜或转移病灶处强化作为参考，但常规平扫CT对脑膜转移的诊断价值不大。

目前LM治疗手段主要包括保守治疗、手术治疗、放射治疗、鞘内化疗、全身化疗和分子靶向治疗等。但上述治疗疗效并不理想，治疗相关毒副作用大，且无统一的治疗原则，经综合治疗后患者的中位生存期约4个月-6个月。治疗的主要目标是改善或稳定神经功能、延长生存时间、提高患者生活质量。保守治疗主要是应用糖皮质激素及脱水药物，暂时缓解颅内高压症状，但需要同时对LM进行治疗，否则治疗的效果随时间延长而减弱，且对患者的生存期影响不大。

手术治疗常作辅助性治疗措施，如肺癌脑膜转移患者出现颅内压增高症状或脑室有扩大时，可行侧脑室-腹腔分流手术，以降低颅内压，缓解患者临床症状。另外，可放置经脑室Ommaya储液囊进而避免鞘内化疗所需的反复腰穿，通过Ommaya储液囊增加给药治疗的频率，维持脑脊液中化疗药物的治疗浓度以提高治疗疗效。

放射治疗曾是LM常用的治疗方法之一，但放射诊疗不能有效治疗整个蛛网膜下腔的转移瘤，进而影响临床疗效。全脊髓放射治疗易伴发严重的骨髓抑制，且易引发高病死率，目前临床上已经较少采取。而且放射治疗不能够提高患者的生存期。

同时，鞘内化疗是LM的主要治疗方法之一，经腰穿将化疗药物直接注入蛛网膜下腔，能有效治疗肿瘤细胞沉积在脑膜所形成的瘤灶和脑脊液中的肿瘤细胞。但于鞘内大剂量多次注射化疗药物，会产生较重的神经系统毒性，反复腰穿亦会增加患者的心理负担，且存在化学性脑膜炎及颅内感染风险。随着新的化疗药物的不断涌现，能透过血脑屏障化疗药物有亚硝脲类药物如尼莫司汀和洛莫司汀，其他如甲氨蝶呤、顺铂、替尼泊苷、替莫唑胺、紫杉醇、培美曲塞等。

总结体会

该患者为IV期EGFR突变非小细胞肺癌，经过埃克替尼靶向治疗后出现脑膜转移，且患者在埃克替尼治疗前因脑转移做过全脑放疗，在出现脑膜转移后无法行全脑放疗来改善症状，唯有借助化疗及靶向治疗。有研究[9]认为针对埃克替尼治疗进展后行埃克替尼双倍剂量治疗与化疗疗效相左，且不良反应可耐受。本患者经过埃克替尼双倍剂量靶向治疗、培美曲塞+顺铂、贝伐珠单抗靶向治疗患者症状明显改善，且复查胸部CT及脑部MRI见病灶较前好转，考虑本治疗方案有效，且患者无明显不良反应，值得临床上推广使用。

参考文献

1 Nagpal S, Riess J, Wakelee H. Treatment of leptomeningeal spread of SCLC: a continuing challenge. Curr Treat Options Oncol, 2012, 13(4):491-504.

2 Le Rhun E, Massin F, Tu Q, et al. Development of a new method foridentification and quantification in cerebrospinal fluid of malignant cells rom breast carcinoma leptomeningeal metastasis. BMC Clin Pathol, 2012,12: 21.

3 Shang RQ, Liu ZH. The research progress of meningeal carcinomatosis. AiZheng Jin Zhan, 2010, 8(5): 471-475. [商瑞琴, 刘志辉. 脑膜癌病的研究进展. 癌症进展, 2010, 8(5): 471-475.]

4 Du YT, Wu XM. The status of lung cancer diagnosis and treatment ofmeningeal metastasis. Zhongguo Zhong Liu Lin Chuang Yu Kang Fu, 2010,17(4): 375-376. [杜亦陶, 吴晓明. 肺癌脑膜转移诊治现状. 中国肿瘤临床与康复, 2010, 17(4): 375-376.]

5 Wang Y, Gao Y, Zhu YF, et al. The diagnosis and treatments progress ofmeningeal carcinomatosis. Zhongguo Lin Chuang Shen Jing Wai Ke Za Zhi,2013, 18(12): 760-762. [王勇, 高烨, 朱玉方, 等. 脑膜癌病的诊治进展.中国临床神经外科杂志, 2013, 18(12): 760-762.]

6 Ge RL, Ma WB, Feng B, et al. Clinical cytological features of cerebrospinal

fluid in 27 cases with meningeal carcinomatesis. Shen Jing Sun Shang Yu Gong

Neng Chong Jian, 2013, 8(5): 360-363. [葛汝丽, 马文斌, 冯波, 等. 脑脊液

细胞学在脑膜癌病中的诊断意义. 神经损伤与功能重建, 2013, 8(5):

360-363.]

7 Pachmann K, Clement JH, Schneider CP, et al. Standardized quantification

of circulating peripheral tumor cells from lung and breast cancer. Clin Chem

Lab Med, 2005, 43(6): 617-627.

8 Ding J, Tao XF, Xiao XS. MR imaging and enhancing patterns of meningealmetastasis from malignancy. Fang She Xue Shi Jian, 2003, 18(10): 706-708.[丁娟, 陶晓峰, 肖湘生. 恶性肿瘤脑膜转移的MRI 表现及强化模式.放射学实践, 2003, 18(10): 706-708.

9吕丽英，王留兴，周学良等盐酸埃克替尼加倍用量和化疗对靶向治疗后进展的晚期肺腺癌的临床疗效和安全性比较中国实用医刊 2018, 2(45): 29-31.

声明：本文仅供疾病科普分享，不具临床指导意义，意见仅供参考，具体治疗方式请遵医嘱。