降低29%复发风险！HER-2阳性乳腺癌的治疗“再升级”

1987年，Dennis J. Slamon教授在《自然》（Natural）杂志发表了关于HER2对乳腺癌的意义。他提出，HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要预后因子，HER2也是肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子。

可以说HER2的发现，是20世纪乳腺癌领域一项伟大的发现。HER2阳性乳腺癌的抗HER2治疗，显著改善了患者的PFS（无进展生存）及OS（总生存）。HER2阳性晚期乳腺癌患者的总生存能够与HR+晚期乳腺癌患者相似，完全归功于HER2治疗的出现。

抗HER2治疗的出现使HER2+晚期乳腺癌预后显著改善

自1998年，曲妥珠单抗获批上市用于HER2阳性晚期乳腺癌患者，抗HER2治疗的药物增加，适应证也逐步从HER2阳性晚期乳腺癌推及HER2阳性早期乳腺癌辅助、新辅助治疗。

为了进一步提高HER2阳性乳腺癌患者的生存，帕妥珠单抗也从实验室进入临床，联合经典的曲妥珠单抗，给HER2阳性乳腺癌患者带来长期获益。

不仅仅是大分子，小分子抗HER2药物也在不断研发中，众多抗HER2治疗的选择，让HER2阳性乳腺癌患者的长久生存，不再是幻想。

抗HER-2一线治疗策略

既往经典的 H0648g/M77001研究，奠定了曲妥珠单抗一线标准治疗的地位。

H0684g研究：是一项比较曲妥珠单抗联合AC/P对比单纯AC/P化疗方案，一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的Ⅲ期临床试验，共计入组469例患者，结果显示曲妥珠单抗联合化疗组与单纯化疗组OS（总生存）分别为25.1个月和20.3个月(P=0.046)，差异存在统计学意义。

M77001研究：则是一项比较曲妥珠单抗联合多西他赛对比多西他赛一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的Ⅱ期临床研究，研究共入组186例患者，结果显示曲妥珠单抗联合多西他赛组与多西他赛组的OS（总生存）分别为31.2个月和22.7个月(P=0.0325)。

尽管曲妥珠单抗给HER2阳性乳腺癌患者带来巨大的希望，但是研究显示曲妥珠单抗联合化疗治疗后，约一半转移性乳腺癌患者，在1年左右发生进展。

为了能够为患者谋求更长生存获益，研究者对小分子TKI类药物拉帕替尼、neratinib（来那替尼）进行了探索。

拉帕替尼：一种口服、可逆的TKI类药物，可靶向作用于HER1/HER2。

来那替尼：一种口服、不可逆的TKI类药物，作用靶点广泛，可靶向作用于HER1/HER2/HER4。

COMPLETE研究对比在HER2阳性乳腺癌患者中，曲妥珠单抗联合紫杉类对比拉帕替尼联合紫杉类的疗效，结果显示曲妥珠单抗+紫杉类与拉帕替尼+紫杉类PFS分别为13.6个月和9.1个月，证实曲妥珠单抗晚期一线疗效优于拉帕替尼，且曲妥珠单抗+紫杉类腹泻、皮疹等不良反应发生率显著低于拉帕替尼+紫杉类。

NEfERT-T研究未能证实neratinib联合紫杉醇疗效优于曲妥珠单抗+紫杉醇，且neratinib联合组腹泻不良反应发生率高。

综合来看，无论是拉帕替尼还是neratinib，这些泛HER2的小分子TKI均未获得阳性结果。

然而，「帕妥珠单抗」的探索给了患者新的希望。

帕妥珠单抗作用机制与曲妥珠单抗作用于HER2受体的区域不同，可以与曲妥珠单抗产生协同作用，还可叠加ADCC效应，更强抑制肿瘤生长。

CLEOPATRA研究奠定了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗新的标准地位。

CLEOPATRA研究：这是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，共计入组808例局部晚期或转移性乳腺癌患者，随机分配接受曲妥珠单抗+多西他赛+帕妥珠单抗和曲妥珠单抗+多西他赛+安慰剂治疗。

结果显示，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组与安慰剂+曲妥珠单抗+化疗组相比中位PFS分别为18.5个月和12.4个月，中位OS（总生存）分别为56.5个月和40.8个月，延长15.7个月。

而且，不良反应分析也显示，在曲妥珠单抗+化疗基础上增加帕妥珠单抗，未增加不良反应。

双靶方案能够给HER2阳性晚期乳腺癌患者带来获益，但是患者的治疗史存在差异，哪些患者人群能够获益呢？

CLEOPATRA研究显示，既往接受（新）辅助曲妥珠单抗治疗的患者均能从帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的双靶方案中获益，显著降低复发风险29%、死亡风险30%。

NCT02252887小样本探索性研究表明：既往帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗进展后，继续保留帕妥珠单抗+曲妥珠单抗，更换不同化疗药物仍然有效。

HER2阳性乳腺癌患者，激素受体状态不同，是否会影响患者从妥妥双靶方案的获益呢？

PERTAIN研究入组既往未接受全身治疗的HER2阳性、HR阳性局部晚期或晚期乳腺癌患者，结果显示曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+AI 较曲妥珠单抗联合+AI延长PFS（无进展生存期）。

CLEOPATRA研究亚组分析则显示，HER2阳性晚期乳腺癌，无论HR状态如何，均获益于曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗方案。

一项荟萃分析系统性检索了转移性HER2阳性乳腺癌一线治疗的Ⅱ~Ⅲ期随机对照研究，采用配对荟萃分析，直接对比TP(曲妥珠单抗联合紫杉类)方案，共筛选了13篇文章(10篇随机对照试验)，共5177例患者接受11种不同的治疗方案。最终显示：

综合分析显示帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗是HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗最佳治疗方案。

多项研究已经奠定了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗双靶方案一线抗HER2标准治疗的基础，抗HER2一线治疗进展后的患者应该如何应对？

既往GBG26、HERMINE、EGF100151等研究均显示，一线抗HER2治疗进展后，持续抗HER2，仍能够使HER2阳性乳腺癌患者获益。

多中心、随机、Ⅲ期临床试验PHEREXA研究则证实，曲妥珠单抗+卡培他滨基础上，联合帕妥珠单抗双靶方案，较曲妥珠单抗+卡培他滨单靶方案治疗既往紫杉类和曲妥珠单抗治疗过的HER2阳性晚期乳腺癌的患者，虽然没有显著改善PFS（无进展生存期），但是OS（总生存）延长9.1个月。

EMILIA研究入组既往接受「紫杉类与曲妥珠单抗辅助治疗6个月内」或针对「转移性疾病治疗后进展」的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌，随机使用 T-DM1 和卡培他滨+拉帕替尼。

结果显示：T-DM1较卡培他滨+拉帕替尼显著延长PFS（无进展生存期）和OS（总生存），奠定了T-DM1晚期二线标准治疗地位。

TH3RESA研究入组既往≥2线针对晚期乳腺癌使用曲妥珠单抗、拉帕替尼和某种紫杉类药物抗HER2治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，分别使用T-DM1 或医生选择的无曲妥珠单抗治疗的方案，结果显示T-DM1显著延长患者PFS（6.2个月vs 3.4个月）和OS（22.7个月vs 15.8个月）。