剑指局部晚期肺癌，中国内地首款PD-L1抑制剂获批上市啦！

2019年12月9日，国家药品监督管理局正式批准度伐利尤单抗注射液（化学名：durvalumab，商品名：Imfinzi，中文商品名：英飞凡，俗称“I药”）用于治疗同步放化疗后未出现疾病进展的不可手术切除的III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，同时也成为中国内地首款获批的PD-L1抑制剂。度伐利尤单抗是由阿斯利康公司研发的PD-L1单抗，可以阻断PD-1介导的抑制性信号，增加效应T细胞的功能，恢复T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。

III期肺癌面临复发困境

缺乏有效治疗手段

肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的癌种，中国也不例外。2017年我国肺癌新发病例约80万例，死亡约70万例，新发肺癌和肺癌死亡人数均占全球的40%左右^[1]。III期肺癌又被称为局部晚期肺癌，癌细胞出现扩散但仍局限在胸腔内，占全部肺癌的大约15-20%，是肺癌疾病状态变化的关键时期。“关键”在于，III期内的干预措施会在很大程度上决定疾病的走向，是向左走向早期，还是向右走到晚期。III期肺癌肿瘤异质性很强，大体分为可手术切除和不可手术切除两类。多年以来，不可手术切除的III期肺癌的标准治疗方案为同步放化疗。然而，接受该方案的患者中位无进展生存期（PFS）仅为8-10个月，5年生存率仅有15%^[2]。20多年来，这部分患者的治疗都没有实质性进展，他们很快都将面临复发进展，疾病滑入晚期的困境。

直到2017年，里程碑式的临床研究“PACIFIC”横空出世，刮起了“太平洋海啸”并震惊了医学界，在III期不可切除的NSCLC领域开辟了一条新路，让度伐利尤单抗巩固治疗成为不可切除III期NSCLC治疗的新标准。

“太平洋海啸”来袭

PACIFIC研究惊艳世界

PACIFIC是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心临床研究，2:1随机分组，接受度伐利尤单抗对比安慰剂，作为维持治疗用于接受了标准的含铂方案同步放化疗后，未发生疾病进展的无法手术切除的III期NSCLC患者。该试验在 26 个国家/地区的 235 个中心进行，入组 713例患者。研究的主要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），次要终点包括 PFS 率与 OS率，客观缓解率（ORR），持续缓解时间（DoR）等。

在2017年9月ESMO年会上报道的数据显示^[3]，与安慰剂相比，度伐利尤单抗延长PFS超过11个月（16.8个月vs 5.6个月），降低了48%的疾病进展风险（图1）；显著提高ORR（28.4% vs 16.0%）；各亚组的 PFS都得到了有效改善；安全性和耐受性良好。

图1  PACIFIC研究度伐利尤单抗与安慰剂PFS数据

2018年4月，PACIFIC研究更新数据，患者在经历12个月度伐利尤单抗治疗后，显著缓解和改善了总疼痛、胸痛、手臂/肩痛、恶心/呕吐、失眠和咯血的症状恶化时间。

2018年9月，PACIFIC研究再次更新数据，接受度伐利尤单抗的患者对比安慰剂组显著延长OS，度伐利尤单抗组中位OS仍未达到，安慰剂组为28.7个月，死亡风险降低了32%^[4]。

图2  PACIFIC研究度伐利尤单抗与安慰剂OS数据

2019年6月，PACIFIC研究再次更新数据（表1），接受度伐利尤单抗治疗的患者3年OS率高达57%，超过一半的患者仍然存活，对照组只有43.5%。

表1  PACIFIC研究3年OS率最新数据对比

从2017年ESMO上PFS数据的横空出世，到2018年WCLC上OS趋势的惊艳，再到2019年ASCO上长期随访数据的高光表现，两年多的时间，度伐利尤单抗在III期不可切除的肺癌领域开辟了一条新路，带给III期肺癌患者更多的临床治愈希望。

基于PACIFIC研究的优异结果，2018年2月16日，FDA批准度伐利尤单抗上市，用于治疗III期不可切除，接受同步放化疗后无进展的NSCLC患者。上市后，多项权威诊疗指南（NCCN、CSCO指南）均将度伐利尤单抗按1A类证据强烈推荐。同步放化疗+度伐利尤单抗巩固治疗成为III期不可切除NSCLC治疗的金标准。

度伐利尤单抗国内上市历程

2018年12月26日，国家药监局药品审评中心（CDE）正式承办度伐利尤单抗的上市申请。

2019年11月24日，度伐利尤单抗在CDE的审评状态更新为“在审批”状态。

2019年12月9日，国家药监局批准度伐利尤单抗上市。

度伐利尤单抗为中国患者带来新希望

作为中国内地首款获批的PD-L1抑制剂，度伐利尤单抗在中国的上市与推广应用，将不断缓解局部晚期肺癌患者长期面临的复发和生存困境，也将让局部晚期肺癌向潜在临床治愈越来越近。

目前，度伐利尤单抗正在全球开展多个临床实验，其中，国内开展的包括肝细胞癌、晚期尿路上皮癌、小细胞肺癌等均进入III期临床。希望度伐利尤单抗能够获批更多肿瘤的更多适应症，进一步提高药物的可及性，为中国患者带来新的福音！

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参考文献：

[1]Chen, W. Q, et al., Cancer statistics in China, 2017. CA Cancer J Clin, 2018.

[2] NCCN非小细胞肺癌指南，2017.

[3]Antonia, S.J., et al., Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2017.

[4]Antonia, S.J., et al., Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. New England Journal of Medicine, 2018.