肺癌两年化疗联合“K药”免疫治疗，强强联手患者生存期有效延长

肺癌作为世界范围最常见的肿瘤之一，其死亡率在各类恶性肿瘤中居于首位。晚期非小细胞肺癌患者预后不佳，化疗的中位生存期仅仅有10个月，这一令人沮丧的现状自2015年PD-1检查点抑制剂pembrolizumab和Nivolumab获准后大大改善，随着更多临床试验数据发布及肿瘤生物学研究，我们看到肿瘤免疫治疗仍有很多的发展空间，如何精准筛选人群，确保患者受益最大化，也是肺癌的免疫治疗时代所关注的。

免疫检查点作为免疫“刹车系统”，与免疫细胞共刺激分子一起分别作为负向和正向调控机制，确保免疫防御精细调控，避免免疫系统过度应答，损伤机体正常组织，造成自身免疫疾病。但在肿瘤患者体内，肿瘤细胞和免疫细胞表面负性调节免疫检查点的表达造成免疫细胞“无能”，失去识别和杀伤肿瘤细胞的能力，造成肿瘤细胞免疫逃逸，免疫检查点抑制剂的作用机制即释放“刹车”，确保免疫细胞火力全开攻击肿瘤细胞。

2011年首个免疫检查点抑制剂疗效在黑色素瘤患者中观察到，免疫治疗便以惊人的速度发展起来，CheckMate、KEYNOTE等一系列临床试验结果相继巩固了免疫治疗在肿瘤治疗中的地位，并且在一部分人群中有望替代传统化疗药物的地位。

2015年，CheckMate-017和CheckMate -0572项结果公布，奠定了 Nivolumab二线治疗的地位。CheckMate-017研究为一项随机开放标签的Ⅲ期全球临床试验，共纳入了272例既往接受过治疗的晚期或转移性非小细胞肺癌患者，入选的患者被随机分为化疗组和免疫治疗组，免疫组为Nivolumab（135例），化疗组为多西他赛（137例），研究终点为疾病进展或因无法耐受的不良反应需要停药。这一临床试验入选未考虑肿瘤PD-L1表达状况，入选人群为非选择性，结果显示Nivolumab与多西他赛疗效相比，总生存期更优，同时无进展生存期、客观有效率也更优。并且Nivolumab治疗相关3/4级不良反应发生率也更低。Nivolumab随后力求在一线治疗上继续扩大市场。

但2016年8月，施贵宝宣布 CheckMate -026 结果失败，一时间公众哗然。CheckMate -026 作为一项开放随机分组III期研究，希望观察到免疫治疗与传统化疗方案在晚期 NSCLC患者中的一线疗效差异，入组的541例患者之前未接受过全身性治疗，而且经检测PD-L1 表达阳性（PD-L1≥1%），结果Nivolumab 未能比标准化疗方案延长生存。

但CheckMate-026 的失败不代表免疫治疗一线地位的失败，也正是因为这样警醒研究者和临床医师，精准筛选出人群至关重要，评估免疫治疗预测指标是新时代的研究重点。

无独有偶，Nivolumab大放异彩的同时，pembrolizumab 作为同类的PD-1抑制剂也被公众认可。pembrolizumab走得更为谨慎，在筛选入选人群方面标准更为严苛。2016年，研究者报道了 KEYNOTE-010临床试验，对比了既往治疗过的PD-L1阳性晚期NSCLC患者pembrolizumab和标准的多西他赛化疗疗效，最终免疫治疗以10.4 个月（pembrolizumab）的中位生存期胜出（多西他赛组8.5个月），在 PD-L1高表达组中（超过50％细胞表达），pembrolizumab（治疗生存期更显著（14.9 个月vs8.2个月）。此外免疫治疗相较于传统化疗比，不良反应更低，患者耐受性更好。

KEYNOTE-024试验是一项旨在观察 pembrolizumab 和传统含铂化疗方案对 EGFR突变和 ALK 融合基因突变阴性，肿瘤细胞 PD-L1高阳性（超过50％肿瘤细胞 PD-L1阳性）的晚期 NSCLC初治患者有效性与安全性，研究主要终点PFS，结果显示免疫治疗组中位 PFS 为10.3个月，化疗组为6个月。

免疫2.0时代也是更多组合尝试的时代，在患者能良好耐受的情况下，强强联手消灭肿瘤细胞，这也是免疫治疗的出路。但并非所有患者对免疫治疗都有应答，从CheckMate -026我们看到，要取得更好的疗效，不加筛选而应用于人群会令我们大失所望，因此肺癌免疫治疗新时代也是精准医学下的大趋势。

尽管目前免疫治疗应用范围在扩大，但是仍有很多生物学难题尚待解决：为什么免疫检查点抑制剂在某些肿瘤中疗效甚好，但在一些肿瘤中无效？同样，即使同一瘤种患者之间，个体差异也相当大，要找到有效应答者和无效应答者之间生物学差异非常有必要，这也是肺癌免疫治疗在精准医学的大旗下发展的必须途径。

肺癌免疫治疗2.0时代也将关注这些问题，并希望日后能有更多研究能够帮助回答这一问题。考虑到免疫治疗手段高成本和其不容忽视的不良作用，精准的筛选出哪一类人群受益最大也让这一问题至关重要。尽管内科医师无法完全确定肿瘤是否对某一治疗有效应答，但对于大多数患者来讲，基于全面的生物学特性和患者及肿瘤的疗效预测标志物，可以一定程度评估患者获益的可能性。

科学家们［1-2］目前仅仅揭示了几种免疫治疗的标志物，如PD-1 和 PD-L1 分子表达，肿瘤微环境T细胞浸润状况，突变负荷和肿瘤新抗原，肿瘤基因表达谱分析，外周血免疫微环境、肠道菌群等。但当这些标志物为阴性时，也很难作为排除指标来直接否定免疫治疗的效果。免疫微环境也绝非1种或2种细胞或者分子能够代表。

本例患者是IV期且PDL1阳性肺腺癌，在经过4周期化疗后给予化疗及“K药”免疫治疗后缓解，并予以免疫治疗维持治疗，获得较长无进展生存期。对PDL1阳性IV期肺腺癌患者，该治疗方案可借鉴参考。