靶向治疗药物 | 阿帕替尼治疗食管癌肺癌性淋巴管炎强有力的抗肿瘤作用

患者，男，55岁，以“确诊食管癌6月余”主诉入院。

缘于2021.1.11以“发现左颈部肿物4月”为主诉就诊我院外科。颈部肿物彩超提示：左侧颈部中上低回声团（性质待定），左侧颈部多发淋巴结肿大可能。

鼻咽部、肺部CT平扫提示：

1.鼻咽部CT平扫未见明显异常。

2.口咽左侧壁增厚；左侧颈部占位；建议进一步MRI平扫+增强。

3.食管MT可能。

4.双肺多发结节影，考虑转移。

5.主动脉及冠脉硬化。

胃镜示（距门齿25-30cm处食管）鳞状细胞癌（中-高分化）。（胃窦）粘膜慢性炎（中度）伴灶性粘膜糜烂，活动性（++）,肠化（+），HP（++）。2021-01-13行左侧颈部肿物穿刺活检术，病理示（左颈肿物穿刺活检）转移性鳞状细胞癌；免疫组化：CK5/6(+)、P63(+)、P40(+)、P16（-）；EBER原位杂交：阴性。

于2021-01-30开始化疗，具体方案为：白蛋白紫杉醇 400mg D1+卡铂560mg D2 q21d。化疗过程顺利，化疗后感颈部淋巴结较前增大，遂于2021-02-23及2021-03-23及2021-04-19予以化疗，具体方案为：白蛋白紫杉醇 400mg D1+奈达铂120mg D3 q21d。化疗过程顺利，期间配合卡瑞利珠单抗免疫治疗，2021.6因颈部肿物进一步增大，遂转诊我科，针对颈部淋巴转移灶，予设野放疗，勾画靶区，GTV包左颈部转移淋巴结肿瘤病灶，PGTV于GTV外放0.6-0.8cm。95%PGTV 45Gy/30f，1.5Gy/次，bid（超分割放疗），患者放疗24次，拒绝进一步治疗出院。

2021.8.2因气喘不适就诊我院急诊，查胸部CTA示1、双肺炎症，癌性淋巴管炎，肺动脉栓塞；双侧胸腔积液，建议复查或进一步检查。2、食管MT，右侧锁骨上、纵隔多发小及轻度肿大淋巴结，建议进一步检查。3、双侧胸膜增厚。遂拟“食管癌”收住入院，自发病以来，精神、饮食、睡眠欠佳，大小便如常，体重无明显变化。

既往史：体健。无吸烟史、饮酒史及肿瘤家族史。

体格检查：神志清楚，查体合作。全身皮肤无黄染，未见出血点及瘀斑；头颅无畸形；颈无抵抗；气管居中；双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音；心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及；双下肢无浮肿；神经系统无异常。专科情况：左颈部相当于Level II-V区可扪及多枚融合肿大淋巴结，最大者约2*2*1cm，表面光滑，质硬，活动度差，边界尚清，无压痛，局部皮肤无红肿、破溃。

癌性淋巴管炎是一种肺内或肺外恶性肿瘤转移并在肺淋巴管内弥漫性广泛生长的肺内转移癌。转移瘤组织沿肺内淋巴管恶性增殖、蔓延。淋巴管周围炎症细胞聚集，纤维组织增生，肺泡组织气体交换障碍，最终造成呼吸衰竭和肺动脉压力明显增高而致患者死亡。

癌性淋巴管炎是肺脏的淋巴性转移癌的一种特殊类型。癌性淋巴管炎的病理基础是癌细胞在肺淋巴管内弥漫性生长，常见于肺癌、胃癌、乳腺癌、绒毛膜癌的肺内转移，也可见于胰腺癌、结肠癌等的肺内转移。癌性淋巴管炎原发肿瘤的病理分型常见于低分化腺癌、鳞癌及神经内分泌肿瘤，消化道肿瘤中黏液细胞癌和印戒细胞癌的淋巴转移率亦较耐。

肺癌性淋巴管炎的临床及影像学特征：癌性淋巴管炎临床表现为气促、进行性痉挛性加重的呼吸困难、刺激性剧烈咳嗽或不伴咳嗽、听诊吸气末velcro音，解痉及抗炎治疗效果不佳，病情进展迅速。止咳药疗效不明显。

胸部CT资料显示．本组癌性淋巴管炎的影像学改变主要表现为：①单侧或双侧出现的自肺门向肺野呈放射状、条索状不均阴影；②肺叶或肺段网格状、毛玻璃状改变；③纵隔、肺门淋巴结肿大达56.25％，以上特点与文献报道基本一致[1]。

恶性肿瘤并发癌性淋巴管炎的机制：肖燕等[2]通过尸检证实原发癌为癌性淋巴管炎多伴有肺门淋巴结转移，且在肺内淋巴管内发现大量癌栓，仅在部分病例（原发癌为肝癌、胰腺癌）中发现与淋巴管伴行的静脉管腔内有癌栓的浸润。推测原发肿瘤可能经淋巴道转移．肿瘤组织先转移至肺门淋巴结，进而阻塞肺内的淋巴回流，并逆向扩散到肺内的淋巴结中，在此过程中促淋巴管生长因子VEGF—C、VEGF—D扮演了重要角色。

有研究表明，这些淋巴管生长因子与受体VEGFR-3结合后，促进肿瘤的淋巴管生长及淋巴系统转移．并显著增加淋巴管密度；部分可通过血行转移，如肝癌多经肺内血管扩散。再经血液、淋巴回流转移至肺内淋巴管内．形成癌性淋巴管炎．因此患者往往不伴有肺门淋巴结的肿大。同时，由于肺内淋巴管及小血管内广泛淤积癌栓及周围纤维组织广泛增生，累及肺间质．使肺的弥散面积减少，换气功能减退，通气／血流比例失调，从而引起一系列的呼吸系统症状。近年来．VEGF-C/VEGFR-3信号通路在多项研究中被证实介导实体瘤周及瘤内新生淋巴管生成过程中起重要的作用，该信号通道是肿瘤淋巴管生成的中心性环节[3]。

有发现[4]在胃癌组织中VEGFR-3阳性脉管数更高的癌组织中淋巴结阳性，并参与淋巴管侵袭及肿瘤的低分化状态。还有报道指出[5]，胃腺癌中VEGFR-3是独立5年生存率的预后指标，同时VEGF-C的表达与组织学分级较差、Dukes7的阶段、淋巴结状态、淋巴管及静脉浸润、浸润的深度和微血管密度相关。因此阻滞该信号通路有望成为抗肿瘤淋巴转移治疗新的有效手段。

阿帕替尼是种靶向治疗药物，通过与VEGFR-2结合，来竞争性抑制VEGF与VEGFR-2结合及后来的VEGFR-2自动磷酸化，从而发挥强有力的抗肿瘤作用。体外实验表明阿帕替尼也可适度的抑制PDGFR-β，c-Kit，Ret以及c-src等酪氨酸激酶，从而在抑制肿瘤增殖、迁移、FBS介导的人脐静脉内皮细胞的小管形成，以及阻滞小鼠主动脉环的萌芽，降低肿瘤微血管密度中发挥作用。研究还显示阿帕替尼可以抑制Akt、ERK1/2的磷酸化，并可引起细胞周期抑制蛋白p21、p27的上调以及细胞素Cyclin B1、cdc2的下调，阻滞细胞周期于G2 /M期，半数抑制浓度的阿帕替尼还可通过线粒体途径诱导肿瘤细胞凋亡。

目前已有阿帕替尼用于食管癌的研究：第一项研究[5]纳入 32 例晚期食管癌患者，每天口服 1 次阿帕替尼 500 mg,DCR 为 61. 5%,ORR 为7. 7%。

另外一项研究 [6] 纳入 144 例三线及以上治疗的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，随机分为安慰剂组、阿帕替尼 425 mg 2 次/ 天组、阿帕替尼 850 mg 1 次/ 天组，3 组 mOS 分别为 2. 5 个月、4. 27个月和 4. 83 个月，阿帕替尼 425 mg 2 次/ 天组及850 mg 1 次/ 天组 ORR 分别为 13% 和 6. 38%。因此CSCO指南把阿帕替尼列入食管癌三线用药。

本例患者食管癌并颈部淋巴结转移，针对颈部单发肿大淋巴结，因肿瘤负荷大，单纯药物治疗（化疗、免疫）很难起到控制效果时，采用超分割放疗能够很好控制住肿瘤；在出现癌性淋巴管炎后，笔者采用甲强龙80mg平喘抗炎（根据既往文献少数病例的报道），在抗肿瘤方面，由于多数文献报道该病变与VEGFR相关，而阿帕替尼是VEGFR等多靶点抗肿瘤靶向药物，通过每天服用250mg阿帕替尼（治疗10天）起到很好抗肿瘤效果，治疗前后图1与图2可以明显看出肿瘤消退，很好地改善了气喘和咳嗽症状，且未见不良反应。

参考文献

[1]张孔，黄勇．肺内癌性淋巴管炎的临床特征与诊断[J]．癌症，2006，25(9)：1127一1130．

[2]肖燕，王海燕，王宏伟，等．肺淋巴管癌病误诊病例回顾性分析[J]．中国肺癌杂志，2007，10(1)：54—57。

[3]Roberts N，Kloos B，Cassella M，et a1．Inhibition of YEGFR-3 activation with the antagonistic

Antibody more potently suppresses lymph node and distant metastases than linactivation of VEGFR-2[J]．Cancer Res，2006，66：2650—2657．

[4]Yonemura Y，Fushida S3，Bando E，et a1．Lymphangiogenesis and the vascular endothelial

Growth factor receptor (VEGFR)-3 in gastric cance栅．Eur J Cancer，2001，37：918—923．

[5]ZHAO D, HOUH, ZHANG X. Progress in the treatment of solid tumors with apatinib: a systematic review[J]. Onco-Targets Ther,2018, 11:4137 -4147.

[6] EISENHAUER E A,THERASSE P,BOGAERTS J,et al. New response evaluation criteria in solid tumors:revised RECIS guideline (version 1. 1) [J]. Eur J Cancer,2009, 45(2):228 -247.