传说中的“钻石突变”，非小细胞肺癌真的有望发展为慢性病吗？

克唑替尼耐药后，后续还有二代，三代的ALK抑制剂，最近发现三代ALK抑制剂劳拉替尼（3922）耐药后，患者如果是存在L1198F导致的耐药，可以考虑重新用回克唑替尼。几种二代、三代ALK靶向药物的简介如下：

二代靶向药阿来替尼效率比一代的克唑替尼强10倍，可对抗大多数的ALK激酶区突变，且对脑病灶控制较好。日本的一项临床研究使用的计量为每次300mg、每日两次，46名患者的43名获得客观缓解（客观缓解率达93.5%），目前日本已经批准了该药使用，美国FDA也已经批准该药用于克唑替尼治疗后耐药的患者。

2016年ASCO会议上报道了一项研究，阿来替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌中的无进展（PFS）显著优于克唑替尼。克唑替尼的中位PFS为10.2个月，而阿来替尼的中位PFS要大于20.3个月。相比克唑替尼，阿来替尼使得疾病恶化或死亡风险显著降低66%。

色瑞替尼对C1156Y具有良好的活性，该药的最大耐受计量为每天750mg，亚裔人的耐受计量可能到不了那么高，大概600mg左右。在一项研究中，79例克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌使用该药后，ORR为57%；另一项涵盖114名患者的临床表明色瑞替尼的中位PFS为8.6个月。

从长期患者的反应来看，该药最常见的副作用是恶心、腹泻、呕吐和乏力。有患者反映色瑞替尼的副作用非常大，很少有人耐受（关于呕吐的副作用有兴趣的患者可查看本期另一篇推文，详细讲解了关于呕吐的预防以及对应措施），但如果撑过去了则可能获益期较长。

布加替尼作为一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。关于ALK和EGFR基因双突变的研究进展下一期推文中小编将会详细介绍。

2016年ASCO会议上公布的一项研究结果显示，将患者1:1随机分为两组，A组患者每天口服布加替尼药物90mg，B组患者前7天每天口服布加替尼药物90mg，后面加量到180mg，两组人群的ORR分别为46%和54%，A组有1例证实完全缓解，B组有5例证实完全缓解，中位PFS分别为8.8个月和11.1个月，该研究显著证明了该药良好获益。

该药是第三代ALK抑制剂，可抑制克唑替尼耐药的9种突变，具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。

2016年6月5日，辉瑞在ASCO会议上公布了该药的I/II期临床研究数据，入组的54例患者有41例为ALK阳性，12例为ROS阳性，其中39例有脑转移。该临床试验最终确定的给药方案为每日1次100mg，患者的总应答率为46%，3例实现完全应答，16例实现部分应答，中位PFS为11.4个月，另外还显示出缩小转移性的脑部肿瘤体积的效果。