PD-1抗癌药治疗，多久可以生效？用满2年才能停药吗？复发后再使用PD-1治疗还有用吗？

1992年，日本京都大学Tasuku Honjo（本庶佑）及其同事发表文章，为了鉴定细胞凋亡重要的基因，他们通过对造血祖细胞系LyD9和T细胞杂交瘤2B4.11这两种细胞进行消减杂交分析，发现并鉴定了PD-1，然而，这一发现在当时并没有引起足够的重视。直到1999年，首个PD-1缺陷小鼠研究模型出现之后，人们才意识到PD-1在免疫调节过程中的作用。

1999年，我国科学家陈列平教授首次发现了B7家族的另一成员B7-H1（即后来的PD-L1），遗憾的是，陈列平教授并没有发现B7-H1就是PD-1的配体，而是认为B7H1仅是T细胞的一种新的共刺激分子。

2000年，本庶佑和 Gordon Freeman合作发现属于B7家族的PD-L1蛋白是PD-1的配体，首次证明了PD-L1通过结合PD-1，抑制了T细胞的增值和分泌细胞因子的功能，这一领域才逐渐引起重视。

2002年，陈列平教授发表文章指出大多数的肿瘤细胞通过表达PD-L1实现免疫逃逸，这为PD-1/PD-L1抗肿瘤药物的研发提供了重要的理论依据。

PD-1/PD-L1的研发历程（来源：Front Pharmacol）

PD-1与PD-L1结合之后，形成一种T细胞抑制性通路，阻止T细胞的增值和扩散。正常情况下，通过PD-1与PD-L1结合，进一步减轻T细胞免疫应答对周围组织的损伤，防止免疫相关疾病的发生。然而，一些肿瘤细胞也会表达PD-L1，形成免疫逃逸，减弱T细胞在肿瘤局部微环境中的免疫杀伤作用，促进肿瘤细胞生长。因此，通过打断PD-1/PD-L1信号通路，可以恢复T细胞抗肿瘤活性，进一步杀伤肿瘤细胞。

PD-1/PD-L1抗体的作用机制（来源：J Immunother Cancer）

PD-1抗体的在研情况

随着PD-1抗体研究的不断火爆，截止到2020年9月，PD-1抗体的临床试验已达4400个。与两年前相比，PD-1/PD-L1抗体的临床试验数据增加了三倍。与此同时，PD-1/PD-L1联合疗法临床试验的趋势日益明显，过去两年最常见的三种组合是化疗(235个新试验)，CTLA-4单抗(186个新试验)和靶向血管内皮生长因子(VEGF)轴的治疗(114年新试验)，如下图所示，暗示了这些组合策略的巨大的应用前景。

大部分专家认为，免疫治疗的起效较慢，癌症病人使用PD-1治疗需要保持足够的耐心。

一些癌症指南建议，晚期癌症病人使用PD-1治疗，如果生效了，使用时间是2年；如果患者是在根治性治疗（如手术、同步放化疗等）之后，使用PD-1抗癌药进行维持治疗，使用时间是1年。

研究结果发现，262名患者中，76名患者肿瘤明显缩小（包括55名患者肿瘤明显缩小，21名患者肿瘤完全消失），客观有效率是29%，这个数字跟国外临床试验吻合。

76名有效的患者中， 有28名患者是在治疗3个月之后，才开始见到疗效的。21名肿瘤完全消失的患者，只有3名患者的肿瘤是在3个月内就完全消失的，绝大多数患者都是在相当长一段时间里，肿瘤慢慢缩小，直到完全消失。

这表明，免疫治疗确实起效比较慢，很多患者要治疗3个月以后才开始见效。所以使用PD-1治疗的病人，一定要有足够的耐心，千万不能过早停药。

PD-1治疗起效后，可以提前停药吗？这项研究中也有数据。

有39名患者用药后肿瘤得到了控制，但由于各种各样的原因，未用满2年被迫提前停药。截止目前，有15名患者已经出现疾病复发进展，从停药到复发的中位时间是4个月，而另外24位患者疗效一直维持。

为什么有的复发，有的没复发呢？研究发现，没有复发的患者，停药前使用PD-1治疗的时间更长。

研究中这15名复发的患者，有8名患者重新接受PD-1/PD-L1治疗，1名患者肿瘤再次完全缓解，2名患者肿瘤部分缓解，4名患者疾病稳定，只有1名患者疾病进展。这说明，使用PD-1治疗起效的患者，停药后再次用药，部分患者还是能获得疗效。

PD-1抗癌药治疗起效较慢，很多患者要3个月后才能见效。患者PD-1治疗起效后，如果肿瘤完全消失，可以考虑不到2年提前停药，但是如果肿瘤只是缩小，没有完全消失，不能提前停药，最好用满2年。