生存时间不断突破！2020年肝癌的救命靶向免疫治疗药物大全

原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤和肿瘤致死病因之一，严重威胁人民生命健康。肝癌的治疗选择有很多种，包括手术、放疗、射频消融、静脉栓塞、药物治疗等。

其中，肝癌化疗治疗效果并不好，因为肝癌细胞对化疗药多数都不敏感，即使用了化疗药带来的获益可能比副作用还小。所以，肝癌患者用化疗治疗的比例并不多。

从2007年，肝癌第一个靶向药索拉非尼的问世，打破了肝癌无药可用的局面，但是一直持续了10多年时间，只有索拉非尼可用于不可切除肝癌的一线治疗。耐药后，又不知道该如何选择了？

但是，科学家通过不懈的努力，冲破重重阻碍，2018年，让第二个能够替代索拉非尼的靶向药顺利问世了，那就是乐伐替尼！索拉非尼和乐伐替尼都是用于肝癌一线治疗的靶向药。后来，陆陆续续地多种二线治疗药物也相继问世！

2020年1月6日，国家卫生健康委发布《原发性肝癌诊疗规范（2019版）》中发布的系统治疗方案及先后顺序，给肝癌癌友们做一个简单的介绍及用药指导。

国内外肝癌获批的药物

1.索拉非尼（ Sorafenib） 对于不同国家地区、不同肝病背景的晚期肝癌病人都具有一定的生存获益（ 证据等级 1）。

2.仑伐替尼（Lenvatinib）适用于不可切除的 CNLC IIb、IIIa、IIIb期、肝功能 Child-Pugh A级的肝癌病人， 其一线治疗效果不劣于索拉非尼， HBV相关肝癌具有较好的生存获益（证据等级 1）。

3.FOLFOX4方案在我国被批准用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌（证据等级 1）。

4.奥沙利铂的系统化疗联合索拉非尼可使客观缓解率有所提高，无进展生存时间和总生存时间均有延长，且安全性良好（证据等级 3）。

对于肝功能和体力状态良好的病人，可考虑此联合治疗，但尚需临床随机对照研究提供高级别循证医学证据。另外，三氧化二砷对中晚期肝癌具有一定的姑息治疗作用（证据等级 3）。

1.瑞戈非尼（ Regorafenib）被批准用于既往接受过索拉非尼治疗的 CNLC IIb、IIIa和 IIIb 期肝癌病人（证据等级 1）。

2.美国FDA批准纳武利尤单抗（Nivolumab）和帕博利珠单抗（Pembrolizumab）用于既往索拉非尼治疗后进展或无法耐受索拉非尼的肝 癌病人（证据等级 2）。目前，中国企业自主研发的免疫检查点抑制剂，如卡瑞利珠单克隆抗体、特瑞普利单克隆抗体、信迪利单克隆抗体等正在 开展临床研究。

3.美国 FDA 批准卡博替尼用于一线系统治疗后进展的肝癌病人（证据等级 1），批准雷莫芦单克隆抗体用于血清AFP水平≥400ng/mL 肝癌病人的二线治疗（证据等级 1）。但是， 这两种药物尚未在国内上市。国产小分子抗血管生成靶向药物阿帕替尼用于肝癌病人二线 治疗的临床研究正在进行中。

接下来再分享两组免疫+靶向联合疗法在肝癌治疗方面获得的惊人的临床成果。

在经典的REFLECT研究中，仑伐替尼（乐伐替尼）成功打破索拉菲尼10年来在肝癌一线治疗中的独有地位，从此改变晚期肝癌患者的治疗格局。仑伐替尼，多激酶的抑制剂，能够强效抑制包括VEGFR 1 – 3，FGFR 1 – 4，PDGFRα，RET以及KIT，阻断下游信号通路，抑制包括肿瘤微血管新生等多种抗肿瘤侵袭的能力。而PD-1单抗通过激活人体自身的免疫系统，发现并攻击癌细胞，实现治疗癌症的目的。

所以，免疫治疗联合仑伐替尼不仅使肿瘤细胞无法免疫逃逸，同时增强自身的免疫力，使更多的肿瘤细胞暴露在T细胞眼皮下，进而杀伤肿瘤细胞。仑伐替尼联合免疫治疗PD-1抗体也初步展现出了令人鼓舞的临床结果。

2020年1月23~25日，2020年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会(以下简称2020 ASCO GI )在美国旧金山召开。在本次大会上仑伐替尼（乐伐替尼）联合nivolumab（纳武单抗，O药）一线治疗不可切除肝细胞（HCC）Ⅰb期临床研究令人瞩目。

Study117研究是一项开放的Ⅰb期研究，共入组30例患者接受仑伐替尼联合O治疗，其中BCLC- B期17例、BCLC- C期13例。

截止到2019年5月17日，根据研究者评估，30例患者中3例患者达到完全缓解，整体完全缓释率CR为10%，20例患者达到部分缓解，部分缓释率PR为66.7%，客观缓解率ORR为76.7%，29例患者的肿瘤得到了控制，疾病控制率DCR为96.7%。

2019年7月份，美国FDA已经授予Keytruda（pembrolizumab， K药）与仑伐替尼（乐伐替尼）组合疗法突破性疗法认定(BTD)，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌（HCC）患者。此次获批，基于开放标签单臂Ib期临床研究KEYNOTE-524/Study 116研究结果。

独立评估委员会采用mRECIST标准评价，ORR高达60%，疾病控制率DCR 93.3%（如下表）。中位PFS为9.7个月，6个月生存率和12个月生存率分别为83.3%和59.8%。

最常见的不良反应为食欲减低（63%）和高血压（60%），未观察到新的不良事件。

除了肝癌之外，免疫治疗联合靶向治疗在肺癌、肾癌、子宫内膜癌等多种癌症中均展现了不俗的成绩。无疑给广大肿瘤患者带来了更多的希望，期待着后续的会有更多的惊喜。

目前正在进行一项由上海东方医院李进主任为主要研究者的“一项评价 CS3008（BLU-554）联合 CS1001 在局部晚期或转 移性肝细胞癌（HCC）受试者中的安全性、耐受性、药代动力学特征、抗肿瘤疗效的多中心、开放性、多剂量给药的 Ib/II 期研究”（CDE登记号：CTR20192296）感兴趣的癌友可以扫描下方二维码参与。

BLU-554是由美国Blueprint Medicines 公司研发的一种口服、高选择性、不可逆的成纤维细胞生长因子受体 4（ FGFR4）抑制剂，已在临床前试验 中证实可强效且特异性抑制 FGFR4，从而抑制肝细胞癌生长。

CS1001 是基石药业自主研发的一种重组抗程序性细 胞死亡因子配体 1（PD-L1）全人源单克隆抗体。

参考：

1. 环宇达康[刚刚，国家发布2019版肝癌诊疗规范！肝癌用药方案来了]

2.与癌共舞订阅号[免疫治疗联合仑伐替尼一线治疗肝癌，控制率90%以上！]

3.中华人民共和国卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗规范(2019年版). 2019.12.29.