一文详解 | 免疫治疗在EGFR突变非小细胞肺癌中的相关研究进展

EGFR敏感突变患者的肿瘤突变负荷(TMB)较低，而TMB是免疫抑制剂疗效预测的良好生物标志, 可定量估计肿瘤基因组编码区的突变总数,通常TMB越高，肿瘤产生的新抗原也越多，越容易被免疫细胞所识别，故对免疫治疗有更强的应答能力，因此EGFR突变的NSCLC患者从免疫治疗中获益较低。此外，其疗效不佳的原因可能还包括PD-L1低表达、抑制性免疫微环境等因素。综上，免疫治疗在EGFR突变的NSCLC治疗中存在一定的困局。

即便上述提到了免疫治疗在EGFR突变NSCLC患者中获益性可能不高，但随着临床研究的深入，似乎又让人燃起了EGFR突变NSCLC患者免疫治疗的希望。

● ATLANTIC研究：Durvalumab在EGFR突变阳性NSCLC中有效且安全

ATLANTIC是一项开放标签、单臂、多中心的II期临床研究，旨在评估PD-L1单克隆抗体Durvalumab三线及三线以后治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性。该研究共纳入444例病理确诊的IIIb或IV期非小细胞肺癌患者，基于患者EGFR、ALK的突变状态以及 PD-L1的表达水平将患者分为三个队列(n=111例、265例和68例)，其中队列1为EGFR+/ALK+，以上患者接受Durvalumab 10mg/kg(每两周一次)的治疗直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应、患者撤销知情同意或治疗达到12个月。

结果显示：①在队列1中，PD-L1高表达和低表达患者的OS分别为13.3个月和9.9个月。高表达和低表达患者的6个月OS率分别为64.8%和69.7%，12个月OS率分别为53.3%和40.4%，24个月OS率分别为40.7%和14.7%(图1) ②亚组分析显示，携带EGFR基因突变的患者，OS为16.1个月，在数值上优于ALK突变组的6.3个月。

●IMpower150研究：PD-L1抑制剂atezolizumab+化疗+贝伐单抗或许是EGFR突变阳性NSCLC患者的重要治疗手段

在IMpower150研究中纳入了124例EGFR突变阳性的NSCLC患者, 并随机分为三组，其中A组(n=45)患者接受阿特珠单抗+卡铂+紫杉醇（ACP）治疗, B组(n=34)患者接受阿特珠单抗（atezo）+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP）治疗, C组(n=45)患者接受贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP）治疗。主要的研究终点为：意向性治疗人群野生型(ITT-WT)患者和Teff-high WT患者的无进展生存(PFS)，以及ITT-WT人群的OS。

最新的研究结果显示：

①在ITT-WT患者中，ABCP组的PFS显著长于贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇(BCP组)，中位PFS分别为8.3个月和6.8个月(HR=0.62，95%CI 0.52~0.74，P<0.001);ABCP组的OS显著长于BCP组，中位OS分别为19.2个月和14.7个月(HR=0.78, 95%CI 0.64~0.96;P=0.02)。客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)方面，ABCP组均优于BCP组(ORR：63.5% vs 48.0%;DoR：9.0个月vs 5.7个月)。

②值得指出的是，在EGFR突变阳性且PD-L1低表达的NSCLC患者中仍有PFS的获益，这提示免疫联合治疗也许是EGFR突变阳性NSCLC患者的重要治疗手段。

在TATTON研究中，纳入了21例经TKIs治疗的EGFR突变NSCLC患者并采用奥希替尼联合PD-L1抑制剂durvalumab进行治疗，结果显示12例达到部分缓解(PR)， 9例疾病稳定(SD)，在10例TKIs初治的患者中8例达PR, 2例达SD。